Die SC Kellion wurde mit dem Auftrag betraut, das Kommunikationssystem der USG Ishimura zu reparieren, das offensichtlich zusammengebrochen ist. Als das Team im Orbit von Aegis VII aus dem Hyperraum tritt, findet die Crew die Ishimura dunkel im All treibend vor. Als das Team das Bergbauschiff anfunkt, erhält es keine Antwort, was Kendra Daniels, die Technikspezialistin, etwas misstrauisch macht. Sicherheitsoffizier Zach Hammond gibt den Befehl, sich der Ishimura zu nähern und die Situation aus der Nähe zu betrachten. Als sie sich vom automatischen Traktorstrahl der Ishimura in den Haupthangar ziehen lassen wollen, stellt die Crew erschreckt fest, dass dieser fehlerhaft arbeitet, und die Kellion droht, in die Hülle des Schiffes zu stürzen. Gerade noch rechtzeitig können die Piloten die Kellion manuell in den Hangar steuern, wobei sie aber schwer beschädigt wird.
Alle Teammitglieder überleben den Crash ohne größere Schäden und verlassen die ramponierte Kellion. Zach Hammond entscheidet sich dafür, zusammen mit Isaac und Kendra erst die Sachlage zu prüfen, bevor die Kellion repariert wird. Schon in der Abflugshalle stellt die Crew fest, dass etwas nicht stimmt: Die Ishimura scheint menschenleer zu sein, von den laut Kendra Daniels rund 1000 Besatzungsmitgliedern fehlt jede Spur, und es herrscht eine beklemmende Stille. Isaac wird beauftragt, die Schäden der Ishimura am Flugterminal zu prüfen. Als Isaac die Konsole bedient, verriegelt das automatische Sicherheitssystem der Ishimura den Raum mit den restlichen Teammitgliedern. Ein groteskes Etwas (später bekannt als Necromorph) kriecht aus dem Lüftungsschacht, und attackiert die beiden Piloten Corporal Chen und Corporal Johnston, die bei dem Angriff sterben. Kendra Daniels und Zach Hammond schaffen die Flucht, und werden von Isaac getrennt, der im selben Augenblick von dem Monster verfolgt wird, dieses aber in einem Fahrstuhl abhängen kann. Über Funk geben Daniels und Hammond Isaac den Auftrag, die schiffsinterne Monorail wieder in Gang zu bringen damit sie auf der Brücke der Ishimura herausfinden können, was an Bord vorgefallen ist.
Hammond und Daniels finden schnell heraus, dass die Kolonie auf der Planetenoberfläche von Aegis VII bei den Abbauarbeiten ein Artefakt ausgegraben hat. Dies Artefakt scheint ein sogenannter Marker zu sein, von dem bereits einer gefunden wurde – nämlich vor 200 Jahren auf der Erde, was zur Gründung der Religion der Unitologen führte. Dieses Artefakt versetzte 14 Tage vor ihrer Anreise offenbar einen Großteil der Kolonisten in einen traumatösen Zustand, der soweit ging, dass sie kollektiven Selbstmord begingen. Betroffene Personen sprachen zunächst davon, dass der Tod der einzige Weg zur Erlösung, und dies Gottes Wille sei. Außerdem wurde die ganze Kolonie nach und nach mit einer unbekannten organischen Lebensform überwuchert, die offenbar auf dem Planeten nistete, und durch den Fund des Markers aktiv wurde. Diese organische Wucherung befiel die Leichen der toten Kolonisten, und wandelte diese mithilfe einer extrem schnellen Metamorphose in willenlose Tötungsmaschinen um. Als die Ishimura, die nichts von den Vorkommnissen auf der Kolonie wusste, fünf Tage nach dem Fund des Markers eintraf, um wie üblich den „Cut“ (Heraustrennen und Zerlegen eines Planetenstücks) zu vollziehen, schaffte es ein Shuttle aus der Kolonie mit einem unwissentlich infizierten Flüchtling in die Hangarbucht der Ishimura und infizierte innerhalb von zwei Tagen das gesamte Schiff, wobei ein Großteil der Schiffstechnik zusammenbrach.
Später stellt sich heraus, dass Captain Benjamin Matthius, ebenfalls ein stark gläubiger Anhänger der Unitologen, vom Fund des Markers wusste, und nur deshalb von der Kirche damit beauftragt wurde, den „Cut“ der USG Ishimura zu leiten. Plan war es den Marker an Bord und später zurück zur Erde zu bringen. Die Erkenntnisse, die Isaac und sein Team machen, gehen sogar soweit, dass sie feststellen, dass die Ishimura eigentlich gar nicht in diesem System arbeiten sollte – zumindest die Crew hatte sich auf einen ganz anderen Planeten eingestellt. Die Tatsache, dass Aegis VII reich an wertvollen Edelmetallen wie Gold, Silizium, und Osmium war, wurde von der Kirche der Unitologen nur als schnöder Vorwand für eine Rechtfertigung benutzt. Da sich der Marker, die Wurzel allen Übels, nach wie vor an Bord der Ishimura befindet und fast die gesamte Crew zu wahren Killermaschinen mutiert ist, beschließt Hammond, sofort die USG Kellion wieder in Gang zu bringen, und so schnell wie nur irgend möglich die lebensgefährliche Ishimura zu verlassen. Doch der Versuch von Isaac, die USG Kellion wieder antriebsfähig zu machen, endet in einem Desaster, das die Kellion komplett zerstört, und ihn beinahe das Leben kostet.
Somit geht die einzige Hoffnung einer Flucht aus dieser Hölle in Flammen auf und das Trio muss einen anderen Weg finden. Als seien die Necromorphen nicht genug, bemerkt Kendra Daniels, dass der leitende Chefarzt Doktor Terrence Kyne die Ishimura auf Kollisionskurs zum Planeten gebracht hat. Er erfuhr einen Tag nach den schrecklichen Ereignissen auf Aegis VII vom wahnsinnigen Auftrag des Captains, den Marker und somit den sicheren Tod der gesamten Menschheit auf die Erde zu bringen. Er enthob Benjamin Matthius der Befehlsgewalt, als er den Marker, trotz des Wissens über die Todesfälle auf der Kolonie, an Bord der Ishimura brachte. Unglücklicherweise endete die Entamtung des Captains, der sich mit allen Mitteln dagegen sträubte, in einem Handgemenge, wobei Kyne seine Beruhigungsspritze versehentlich ins Auge des Captains stieß und diesen damit tötete. Vom Sicherheitspersonal verfolgt, setzte der Doktor alles daran, den Plan des Captains zu vereiteln und programmierte den Steuerungscomputer so um, dass die Ishimura mit dem Planeten kollidieren würde, da er auf diese Weise hofft, den Marker zu zerstören.
Nun muss Isaac erst die Gravitationszentrifuge in Gang bringen, damit die Ishimura für Kendra Daniels steuerbar wird. Somit gewinnt das Trio wieder mehr Zeit, um eine Fluchtmöglichkeit auszuarbeiten. Immer wieder erscheint Nicole und hilft Isaac, oder gibt ihm Anweisungen, was zu tun ist. Aber irgendetwas scheint mit ihr nicht zu stimmen. Sie wiederholt oft den Satz „Isaac, mach uns wieder ganz.“ Außerdem herrscht Misstrauen unter den drei letzten Überlebenden Hammond, Daniels und Clarke. Der Marker scheint auch ihnen langsam aber sicher übel zuzusetzen. Hammond hat in der Zwischenzeit einen Plan erarbeitet, um Hilfe holen zu können. Er sieht vor, einen Notsender an einen der gesammelten Gesteinsbrocken zu befestigen und diesen ins All mit Kurs in Richtung Erde zu schießen.
Wie Isaac bald feststellen muss, sind an Bord der Ishimura aber nicht alle tot: Dr. Challus Mercer, ein eingefleischter Unitologe und halbirrer Mediziner macht Isaac den Überlebenskampf umso schwerer. Er versucht mehrmals, Isaac davon zu überzeugen, dass die Necromorphen die nächst höheren Spezies seien. Es lohne sich zu sterben, und als neue Rasse wieder aufzuerstehen. Er hetzt mehrmals seine "Schöpfung", wie er sie nennt, auf Isaac: Einen von ihm gezüchteten Necromorphen, der sich selbst regeneriert, und deshalb praktisch nicht zu töten ist.
Eine Rettungskapsel, in die Hammond einen Necromorphen gesperrt und die er abgeschossen hat, wird von einem Militärschiff, der USM Valor, abgefangen. Die USM Valor ist dem Aufruf von Hammonds Notsender am Gesteinsbrocken gefolgt, und hat sich auf den Weg gemacht, den Überlebenden der Ishimura zu Hilfe zu kommen. Bis Isaac es geschafft hat, die Kommunikationsanlage zu reparieren, damit die Ishimura nicht nur empfangen, sondern auch senden kann, ist es bereits zu spät für Kendra Daniels, die USM Valor zu warnen und nicht die Kapsel zu öffnen.
Ein Großteil der Militäreinheit an Bord der USM Valor ist infiziert oder tot. Gerade als Isaac einen riesigen Fleischklumpen getötet hat, der sich an der Außenhülle der Ishimura festgesetzt hatte – natürlich ist dies auch ein Necromorph, wenn auch ein weit größerer – muss er aus einem Automatikgeschütz mitansehen, wie die Valor an ihm vorbeirauscht, und unkontrolliert in die Südfront der Ishimura stürzt. Hammond hat einen genialen Einfall, und beauftragt Isaac, an Bord der in die Ishimura verkeilten USM Valor zu gehen, um dort deren Antriebskupplung zu bergen. Mit dieser kann das letzte verbliebene noch funktionsfähige VIP Shuttle der Ishimura wieder in Betrieb genommen werden und bietet dem Trio die letzte Chance auf eine Flucht. Unglücklicherweise scheint der Horror kein Ende zu nehmen: Nachdem Hammond Isaac auf die Valor folgt, wird er dort von einem großen, muskulösen Brute in Stücke gerissen, während Isaac durch eine Panzerglasscheibe nur entsetzt und untätig zusehen kann.
