Alles beginnt 1963 mit der Operation „Snake Eater.“ Die FOX-Einheit schickt John (alias Naked Snake) in die Sowjetunion, um das Shagohod-Projekt zu zerstören, den Ruf der Amerikaner zu retten und seine Mentorin The Boss zu eliminieren. Mit Hilfe der Spionin Eva gelingt es ihm, den Auftrag zu Ende zu führen und einen Teil des Erbes der Philosophen zu ergattern (eine Liste mit Kontobewegungen und Mitgliedern einer internationalen Geheimorganisation verschiedener Staaten). Am Ende stellt sich heraus, dass sie eine höhere Mission hatte, die die Loyalitätsgewinnung von Volgin als Ziel hatte. Um die Diplomatie nicht zu gefährden, wird sie nach ihrem Ableben offiziell als Verräterin gebrandmarkt. Gestorben durch die Hand ihres begabtesten Schützlings, übernimmt Naked Snake die Bezeichnung und wird zu Big Boss. Innerlich hegt er Groll gegen diese durchgeplante Aktion der Regierung und verlässt darauf hin zusammen mit seinem Kontaktmann Major Zero die Einheit.
Einige Jahre später gründen Big Boss, Major Zero, Ocelot, Eva, Roy Campbell und Gray Fox die FOXHOUND-Einheit, um sich organisiert gegen den Vorwurf der Abtrünnigkeit seitens der US-Regierung wehren zu können. Ocelot und Major Zero inszenieren eine Gefangennahme durch FOX, um über den CIA-Chef den Rest des Philosophen-Erbes zu bekommen. Mit den Überresten der FOX-Armee und der Liste taufen sie die Philosophen in Patrioten um und schaffen es später sogar, die Präsidentschaft der USA zu übernehmen, um mit ihrer neuen Macht die Vision von The Boss vollstrecken zu können.
Allerdings erkrankt Big Boss schwer und Major Zero ruft das "Les Enfants Terribles"-Projekt ins Leben, um mit Snakes DNA und Eva als Leihmutter die perfekten Klone zu erschaffen und im Falle des Todes seine Genialität weiterführen zu können. Liquid Snake, Solid Snake und Solidus Snake erblicken das Licht der Welt, doch nur Solidus gilt als vollendeter Klon. Aus Bedenken, dass sie eines Tages in die Hände der Feinde fallen könnten, wurde ihnen ein beschleunigter Alterungsprozess eingepflanzt. Big Boss ist entrüstet über diese Idee und glaubt, dass Major Zero ihre gemeinsame Vision aus den Augen verloren hat und er verlässt als Konsequenz die Patrioten. Mit seiner neuen Einheit „Militaires Sans Frontières“ stößt er auf den Metal Gear namens Peace Walker, der vollautomatisiert mit der sogenannten Boss-KI ausgestattet ist. Im letzten Moment opfert sich der PW aber selbst und verhindert damit einen Nuklearkrieg. Mit dem Knowhow gibt Boss einen eigenen Metal Gear in Auftrag, der von den Patrioten gestohlen wird, um Boss in Verruf zu bringen. Daraufhin gründet Boss „Outer Heaven“, eine Bezeichnung für Aktionen und Gruppen, die die Vision von The Boss verfolgen.
In diesem Zwischenraum finden dann Ground Zeroes und Phantom Pain statt.
Später übernimmt Big Boss FOXHOUND, ohne dass die USA weiß, dass er gleichzeitig Outer Heaven leitet. Als bekannt wird, dass Heaven an einem eigenen Metal Gear arbeitet, wird Gray Fox geschickt, um das Projekt zu stoppen. Er versagt, und Solid Snake wird zur Rettung geschickt. Kurz, bevor Boss zu sterben droht, offenbart er Solid Snake, dass er mit einer Doppelführung unbehelligt weiter am Metal Gear arbeiten lassen kann. Doch Solid Snake löst den Selbstzerstörungsmechanismus der Anlage aus und Big Boss entkommt schwerverletzt nur knapp. Er unterstützt in den Jahren darauf Sansibar, das seine Unabhängigkeit gegenüber den Russen behalten will.
1999 trifft eine Rohstoffkrise die Weltwirtschaft, und ein synthetisches Öl könnte alle Probleme lösen. Der Doktor wird von Sansibar-Soldaten gefangen genommen und als Snake zur Rettung geschickt wird, muss er gegen Gray im Metal Gear antreten und danach Big Boss erledigen. Hier erfährt Snake endlich, dass er von Big Boss abstammt. Nicht tot, aber stark geschunden, retten die Patrioten Big Boss und versetzen ihn in einen Kälteschlaf. Major Zero möchte mit der DNA genetisch veränderte Supersoldaten erschaffen. Da er die jäh zu Ende gegangen Freundschaft mit Boss nie richtig verarbeitet hat, hat er den Körper immer in seiner Nähe. Ocelot entsagt sich Majors Plänen immer mehr und schmiedet hinterrücks Pläne.
Major Zero kommt in die Jahre und verliert zunehmend den Glauben an die Menschheit. Er gibt ein KI-System in Auftrag, das aus 4 Kernen und einer Master-KI besteht. Er übertragt dem System jedwede Handlungsfreiheit, weil er keinem Menschen eine solche Macht zutraut und verschlüsselt es mit dem genetischen Code von Big Boss. Solidus Snake wird indessen US-Präsident und bereitet den Vorfall auf Shadow Moses Island vor. Dr. Naomi Hunter entwickelt das FOXDIE-Virus, das gezielt Personen anhand der DNA oder den Nanomaschinen erkennen und töten kann. Ursprünglich geplant, um Rache an Snake für den Tod von Gray Fox zu nehmen.
FOXHOUND kontrolliert Shadow Moses Island in der Nähe Alaskas. Liquid Snake verlangt die Herausgabe des Leichnams Big Boss und droht mit einem Nuklearschlag per Metal Gear REX, wenn sie der Forderung nicht nachgeben. Snake wird losgeschickt und wird unter anderem in ein Duell mit Ocelot verwickelt, das das Abschlagen eines Arms von ihm durch den totgeglaubten Ninja Gray Fox zur Folge hat. Spätere Verbündete wie Meryl und Otacon werden beiläufig gerettet. Es kommt zum Kampf mit dem Metal Gear REX. Liquid stirbt, und Solid Snake erfährt davon, dass er wegen dem FOXDIE-Virus nur noch wenige Jahre zu leben hat. Solidus musste als Präsident zurücktreten und Ocelot hat sich einen Arm von Liquid als Ersatz einverleibt.
Als Folge dessen glaubt Ocelot, er sei Liquid Snake (alias Liquid Ocelot). In einer späteren Mission wird Snake auf einen Tanker geschickt, auf dem ein Metal Gear lagert. Dieser wird von Ocelot gestohlen, und weil er damit entkommt, wird die Schuld auf Snake geladen und dieser taucht unter. Der unerfahrene Raiden wird auf eine Geiselbefreiungsmission auf einer Bohrinsel geschickt. Dort trifft er auf Pliskin, der sich später als der echte Solid Snake entpuppt. Die Person, die vorgibt, es zu sein, ist in Wahrheit Solidus Snake. Nachdem enthüllt wurde, dass die gesamte Anlage ein großer Metal Gear ist und einen Kern des Patrioten-Systems beinhaltet, erklärt Ocelot, dass dieser Vorfall auf der Bohrinsel eine Art zweites Shadow Moses sein soll, um eine Simulation zu inszenieren, die ausloten soll, inwieweit Menschen manipuliert werden können. Raiden hätte dadurch ein Soldat auf dem Level von Snake werden sollen. Die KI verlangt, dass Raiden Solidus Snake tötet. Kurz vor seinem Ableben offenbart er Raiden die Wahrheit um sein Verwandtschaftsverhältnis. Ocelot indessen kann mit dem Metal Gear fliehen und Raiden schwört Rache für alles.
Die Welt wird nun von Truppen an Nanomaschinen-Einheiten kontrolliert und Liquid Snake führt eine der größten an. Die UN schickt Solid Snake los, um Ocelot ein für alle Mal zu töten. Der erste Versuch geht schief, doch Naomi Hunter erklärt, dass der Virus in Snake mutiert und er als laufende biologische Waffe eine Gefahr für alle Leute um ihn herum darstellt. Ocelot hingegen ist auf der Suche nach dem Leichnam von Big Boss, um mit dessen genetischen Schlüssel die Master-KI und somit die Weltherrschaft zu übernehmen. Ocelot will nach geschaffter Arbeit die Patrioten endgültig mit dem Metal Gear REX vernichten, doch Snake und Raiden halten dagegen. Snake schafft es, einen Gegenvirus in das KI-System zu injizieren und das gesamte Konstrukt der weltweiten KI auf ein mittelalterliches Maß herunterzuschrauben. In einem letzten Faustkampf tötet Solid Snake Liquid Ocelot.
Die Welt ist befreit und am Grab von Big Boss wollte sich Solid Snake die Kugel geben. Kurz vor dem Abdrücken betritt Big Boss den Friedhof und hat Major Zero im Rollstuhl dabei. Er erklärt, dass der Leichnam Solidus sei und wegen der perfekten Klonung niemand Verdacht geschöpft hat. Die Patrioten wurden ins Leben gerufen, um die Vision von The Boss zu vollenden. Da sich aber die Vorstellungen von Ocelot, Major Zero und Big Boss unterschieden, gab Zero der KI volle Kontrolle, doch dieses große Missverständnis der „einheitlichen Welt“ führte zu einer kriegsbasierten Welt und hatte mit ihrem Ursprung nichts mehr zu tun. Weiter erklärt er, dass die KI einen neuen Strang in die DNA von Snake implementiert hat und er somit keine lebende Waffe mehr ist. Ebenso wurde Ocelot nicht durch den Arm vom Liquid verrückt, sondern wollte durch Amphetamine und ähnliches die KI austricksen, um als Liquid erkannt zu werden. Big Boss schaltet die lebenserhaltenen Maßnahmen von Major Zero ab und stirbt wegen dem FOXDIE-Virus in Snakes Nähe wegen der genetischen Gleichheit. Die Streitigkeiten zwischen ihnen sind vorbei. Big Boss starb in Frieden und Solid Snake kann die Welt nach den Patrioten erleben.